专访吴一龙教授&易鑫博士，深聊肺癌MRD三部曲

近日，广东省人民医院吴一龙教授团队与吉因加合作联合开展的一项晚期非小细胞肺癌（NSCLC）ctDNA-MRD检测的前瞻性研究成果在国际顶级期刊 JAMA oncology 杂志（IF：28.4）重磅发布。针对这一重要成果，我们特地邀请到吴一龙教授和吉因加的易鑫博士，就MRD三部曲的合作初衷、对肺癌诊疗带来的改变及未来发展进行了专访和分享。以下为采访文字记录：

吴院长您好，近日MRD动态监测晚期非小细胞肺癌患者临床结果的最新研究在JAMA oncology发表，至此肺癌MRD三部曲圆满收官，想请您谈谈三项研究的设计初衷，目前取得的成果是否达到预期？
吴一龙 教授：在几年前，我们首次在中国的肺癌高峰论坛提到了关于微小残留病灶这个概念。微小残留病灶这个概念，从字面上来推理，它必须是肿瘤已经得到了完全的控制，甚至肿瘤在影像学上已经看不到了，但是，我们通过血液的检测发现，还有一些来自肿瘤的DNA存留在里面，这就叫做MRD。根据这个概念，我们就必须知道它有一个前提，就是1）在影像学上没有看到病灶，2）必须有一个技术可以把影像学没有看到、血液里面来自肿瘤的DNA检测出来。我们必须有这两个先决条件，才能够说这个临床再怎么用（药）。

其实，在临床上有几种情况，1）可手术的病人，手术之后完全没有病灶了，这种情况可能是符合我们做MRD检测、用MRD来指导治疗的；2）患者不做手术，通过放化疗的手段，在我们传统的观念里面，也认为它是可以被治愈的一个疾病，因此我们也可以来探讨，这方面它是不是有价值；3）晚期的病人，到今天为止我们发现有一种非常特殊的情况，就是当我们用全身治疗把病灶控制的非常好，但是身体里面还剩下一个或是两个病灶，我们可以用手术或者放疗把病灶去掉，这时候，虽然是晚期的病人，但他实际上也是影像学没有看到病灶的。这三种情况，刚好代表了我们非小细胞肺癌的三种状况。第一种状况手术，第二种状况局部的放化疗，第三种情况虽然是晚期但是经过治疗之后没有病灶。我们把这三种情况分别进行了MRD的检测，并通过MRD检测来发掘它背后的真相，这个结果就形成了我们的三部曲。

第一部曲，手术后的（研究）我们已经在几年前，在Cancer Discovery发表，我们定义了一群病人，如果MRD没有检测到，这批病人可以称为是治愈的病人，不需要做任何的其他的治疗。这个概念在Cancer Discovery发表之后，引起了全世界同行的高度关注，现在基本上在提到MRD的检测，大家都会引用我们这篇文献，也由此引发了后面一系列的基于这个研究的临床研究来进一步来确定它的结果。

第二部曲，在局部晚期，在局部的放化疗之后，我们来看MRD的情况。这其中有两个目的，1）在局部晚期通过根据性治疗之后的患者身上，是不是能够验证早期非小细胞肺癌同样的一个结果，这个结果在我们的研究里面也得到了这个证实，去年发表在Cancer Cell非常重磅的一个杂志。2）放化疗跟手术有一个非常大的不同，手术是一次性的Yes or No，做了手术就看到病灶了，但是局部放化疗，它是一个时间的过程，可能需要有30天左右的一个时间，在30天里它究竟在哪一（时间）点上，能够看到这个所谓的MRD的意义呢？经过我们的研究得到了一个前人还没有认定的内容，在20天左右这个点上，来取MRD。如果它被清零了（检测结果阴性），那就是非常好的一个预后。大家想一想，也是非常简单的道理，放疗需要30天，当我们在一半左右的时间就把肿瘤DNA全部清掉，证明这个病人对我们现在的放化疗跟免疫治疗或者其他的治疗是非常敏感的，这是一个非常浅显的道理，也是符合实际情况的。而我们最近又发表的关于晚期的病人通过治疗之后没有靶病灶我们称为寡转移的患者，这是我们三部曲的最后一部曲。在这部曲里面，我们也取得了非常漂亮的结果，我们告诉大家晚期的病人中，有23%的病人从做完手术之后，利用MRD监测差不多两年的时间，并没有看到任何复发的迹象，我们认为他已经接近被治好了。晚期病人能够治好是一个了不起的概念！一些病人在检测的过程中，一段时间他可能出现阳性、过一段时间又出现阴性，我们根据MRD检测结果来做相应的治疗方案调整（阳性就做治疗，阴性不做治疗）。结果发现，我们有8个月的时间，病人是不需要做任何治疗的（Free Drug，药物假期）。8个月相当于在病人进展之后来用一个药，他取得的一个最好的时间之一。所以，我们觉得这两个结果证实了MRD在晚期肿瘤里面也有非常好的结果。

我们从早期、中期、晚期分别的发现了MRD的规律，发现了在什么情况可以给病人做治疗。这是最近这几年我们提出来的，也是国际上大家慢慢知道的，我们应该给病人不要做过度的诊断，也不要做过度的治疗。这是我们三部曲其中最重大的意义。

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作为国内肺癌诊疗升级的引领者，在您看来这三项研究成果的发布对肺癌诊疗模式的发展意味着什么？
吴一龙 教授：当我们对肿瘤的生物学本质了解的越来越多，很多的临床试验的结果都出来之后，仔细去考究这些结果就发现，我们往往用两条生存曲线来表达治疗结果。一条生存曲线是我们研究的新的药物、新的治疗方法，另外一条曲线是传统的治疗方法。这两条生存曲线是呈一个阶梯下降的一个趋势，好的这条生存曲线的阶梯下降，意味着有一部分病人的治疗是不太尽如人意的，需要更加强烈的治疗。对于传统治疗的阶梯下降，没有下降到底也意味着有的病人实际上不需要做过多的治疗，也能够长期生存的。我们通过这两条生存曲线分析结果之后，我们就提出了这样一个概念，想看看能不能用MRD检测，把这两批病人分别找出来。如果能够找出来，我们就可以减少我们的过度治疗或者是治疗的不足。

在这样的一个基础上，我们在今年的肺癌高峰论坛上，提出了适应性治疗这个概念。它其实是在生物标志物指导之下，我们给部分病人做减量的治疗，给部分病人做加量的治疗，前提是生物标志物。适应性治疗我觉得应该是在未来治疗上的一个引导方向。因为这样的话，我们能够给不需要做治疗的病人，有理可依的不治疗，不治疗就意味着他会减少很多的治疗上带来的副作用，他的生活质量会更高。也正如我们现在发表在JAMA Oncology上的这篇研究，很多病人虽然在过程中还会复发，但是他们非常感谢我们的医生，他们认为这个Drug Holiday（没有使用药物的假期时间），给他们带来了非常好的生活质量，他们觉得这是非常好的一个趋势，千恩万谢的感谢我们医生。

而对于那些经过标准治疗或者新的治疗，仍然达不到效果的患者，我们必须探讨如何用更好的方法来治疗，这就是我们适应性治疗的概念。我们也希望适应性这个概念，将会越来越多的融入到我们的临床研究，融入到我们的临床实践之中，这是我们未来的研究方向。

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今年肺高论坛，您又创新性提出了“肺癌适应性治疗”的概念，也再次强调了ctDNA-MRD 在其中的重要性，在您看来肺癌适应性治疗策略真正走到临床还需要多久或还需要哪些工作要做？
吴一龙 教授：大家知道适应性治疗的最大前提必须是生物标志物。没有生物标志物，治疗的加减、不治疗或者治疗都是凭感觉，它的科学性是完全不够的，那么对生物标志物的定量定性就显得特别重要。在未来的很长一段时间，我们必须根据这种生物标志物，在今天这种特殊的情况下，就是根据MRD来设计更多的临床试验。而这些临床试验又来证实，我们阴性的病人是不是真的可以不做治疗，只有临床试验才能回答这个问题。如果阳性的病人，我们应该又如何治疗，也只有临床试验我们才能够来确定他的治疗方法和强度。因此，自从我们第一篇文章发表了之后，我们就启动了三个临床试验，分别从不同的角度来回答，MRD指导之下的减量治疗和加量治疗的可行性、科学性。这些结果，我相信都在未来的两到三年之内看到。如果这些结果证实了我们前面的方向，我觉得对我们整个肺癌的治疗，将产生非常重大的影响。

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肺癌MRD三部曲的临床研究和进行中的CTONG2201研究均是与吉因加合作开展的，想请您谈谈当初是如何与吉因加MRD结缘的？针对目前MRD检测技术，您对像吉因加一样的生物技术公司还有哪些期望和嘱托？
吴一龙 教授：我们知道生物标志物的要求是非常严格的，在MRD里面有几个技术的难点。1）我们究竟要用哪个方法来把MRD检测出来。现在全球有两个趋向，一个叫做tumor inform，就是已经知道肿瘤的突变类型，我们给他做定制化，这需要患者有肿瘤组织，根据每个人肿瘤组织的不同，来给他个性化的定制检测。另一个叫做tumor agnostic，在没有肿瘤组织的情况下，不知道肿瘤的来源，这个时候就必须用一个非常大的panel，把我们知道的很多可能跟肿瘤相关的基因都囊括在里面。2）在我们所有的检测里面，有两个重要的指标，一个是敏感性，就是要把那些该发现的患者全部找出来，找的越多敏感性越高，发现率越低，敏感性就越糟糕。另一个是特异性，就是希望找的结果不会出现假的阳性或假的阴性。

一个好的MRD，它必须在敏感性跟特异性两者之间，找到一个非常好的平衡。当我们要关注的是阳性患者的时候，对敏感性的要求就高，因为必须把这些患者找出来；当我们关注的是阴性患者的时候，对特异性的就非常高，因为我们不要把假阳性放进来。这两者有不同的应用场景。如果是阴性患者，对特异性的要求特别高，因为如果是真正阴性的话，我们是不给患者做治疗的。如果是阳性患者，对敏感性的要求比较高，因为我们要把尽可能多的阳性病人找出来。总体来讲，这两者必须达到一个平衡，因此对这个检测的技术就不仅仅是能够检测那么简单的要求。

到现在为止，我们看到的很多检测的结果，都在这两点上或多或少的存在一些问题，因此在做这研究之前，我们必须来找到一家公司，首先，他是有志于在这方面来做出一点贡献的，有志于在这方面能够跟我们临床医生友好的配合。因为大家知道检测公司没有临床背景，他们对这其中的体会不够深刻，只有临床医生才会体这些价值在什么地方，所以这家公司必须有探索、有创新精神。第二，他必须跟我们临床医生有非常好的配合。第三，我们必须在整个研究过程之中，不断的来调整，不断的来进行创新，这是非常重要的。这个调整的过程依赖于生物信息学的方法。因此，我们在寻找的合作过程之中，尽管有好几家公司都具备有这个条件，但是我们选中吉因加来做我们的合作伙伴，关键的考量是，吉因加公司在这三方面都具备了我们所要求的条件。这几年的合作下来，也证实了我们的合作是成功的，我们也更希望将来有更多的这种生物检测公司能够跟吉因加一样，在这三方面一起的配合好。越来越多的公司做得好了，我们的生物检测技术就会做得更好，我们的MRD就会更落实到实处。

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易总您好，近年来吉因加多项MRD合作成果持续产出，尤其是一直与广东省肺癌研究所保持密切合作，连续3年发布MRD在肺癌早中晚期的重磅研究成果，夯实了MRD检测在肺癌全病程管理中的临床价值。吉因加一直是MRD临床应用的引领者，想请您分享一下吉因加都做了哪些工作和努力？

易鑫 博士：大概在16年的时候我们就意识到，MRD会成为在肿瘤医疗领域一个非常重要的应用，虽然那个时候大家更多关注的是在精准用药、伴随诊断这一块。但是我们看到了MRD的这个巨大潜力，所以就开始准备相关的工作。

一个新的临床应用，从开始到最后能够被临床接受，我们认为有三个关卡要过，第一个关卡是技术要足够成熟，第二个是这个技术在回顾性的多中心临床研究当中证明它的产品性能和价值，第三个还要在前瞻的干预性的临床试验当中证明它真的能够帮助到临床和让患者获益。以上三个挑战，吉因加在18年我们的技术成熟以后，投入了大量的人力物力去推动了相关的工作。一个重要的表现是我们跟行业里面最顶尖的肿瘤专家一起来探讨，通过科研合作的方式来探讨MRD的临床应用的价值。

这次我们跟广东省人民医院吴院长团队是我们合作的第三篇文章，也是我们在肺癌从早期、局部晚期到晚期的三部曲的一个成果。从目前我们跟各位专家合作的情况来看，MRD的临床效果是非常好的，并且除了临床研究，我们在很多临床实践当中，也看到MRD具有非常好的效果。可以说包括吉因加在内，跟众多临床专家一起，我们正在推动MRD这个临床应用深刻的改变我们现在肿瘤的临床诊疗实践。

同时随着MRD的临床应用价值被更多的认可，许多医院也产生了在院内落地MRD检测的需求，为了能够保障MRD在院内能够高效的执行起来，吉因加也跟很多的临床专家和病理专家一起，推动了包括病理专家共识、临床专家共识等多部专家共识的落地和实施，有效的保障了MRD这个应用能够在医院广泛的开展起来。

同时我们也关注到，最近在国外有几款MRD的产品正在获得FDA突破性医疗器械产品的获批，我们也在国内从事相关的工作，希望能够在MRD的创新注册上获得突破。

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作为始终将临床需求放在第一位的企业负责人，想请您从您的角度谈谈MRD接下来的发展方向？
易鑫 博士：从我的角度来看，我觉得MRD接下来有三个重要的发展方向。

第一个是，我觉得还需要更多的临床数据来证明，它能够改变更多的临床应用场景，按照吴院长的说法，将来MRD会成为肿瘤适应性治疗里面的底层的检测技术，如果需要达到这个目的，我想还需要更多的临床试验的研究，尤其是跟治疗相结合的、前瞻性的干预的临床试验结果来证明这个临床价值，使MRD的延展性得到进一步的释放。

第二个，我们现在也观察到，除了肺癌、乳腺癌、肠癌之外，其实更多的癌种，也是MRD的临床使用场景。所以接下来的一个发展方向是，在更多的癌种拓展MRD的应用。同时我们也观察到，即使在肺癌里面，小细胞肺癌和非小细胞肺癌，它的临床价值点也稍有不同。所以可能MRD接下来，在不同细分的癌种里面，也会有不同的应用价值的探索。

第三个，我觉得现在MRD的这个价格和成本还是有点高，它妨碍了我们的患者大规模的长期使用，所以接下来一个很重要的任务是进一步的降低MRD的成本，让它真的做到成为我们肿瘤患者在全病程管理和治疗中的一个常规的检测手段。

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在液体活检领域，吉因加一直在不断探索和拓展，从早期的ctDNA检测指导肿瘤用药，到现在的MRD全病程监测，随着技术的发展吉因加在液体活检方面还做了哪些工作或者有哪些布局？
易鑫 博士：其实从15年以来，吉因加一直在从事基于液体活检技术的创新突破以及新的临床应用场景的探索，我们当初就制定了从肿瘤用药到MRD监测、到肿瘤早筛的肿瘤应用的基于液体活检技术的三部曲。我们刚才回顾了，利用液体活检技术在MRD的应用，其实在肿瘤早筛领域，我们现在基于cfDNA的高深度甲基化的检测技术，已经可以实现从一管血里面，对多个癌种进行早期检测，现在性能也非常好。

我们在去年也推出了相应的产品，比较有意思的事情是在这过程中，我们发现也有一个重要的突破，不但能够判断这个游离DNA的片段是否来自于肿瘤，还能够还原到释放它的这个器官，这就有可能给我们带来一个新的方向，我们把它叫做器官健康这个方向。也就是说我们通过抽一管血，可以能判断我们人体里面每个器官的健康情况，这让我们很兴奋。

我们最近围绕这个新的技术的可能性，包括在探索肿瘤的复发转移位置的预测、感染带来的损伤以及我们在自身免疫性疾病、心脑血管疾病、糖尿病等更多疾病的可行性。但是就像MRD的应用要走过技术成熟到回顾性的临床试验、到前瞻性的临床试验一样，我们这些新的技术，如果真正要在临床落地也要走同样的发展历程，这离不开跟临床专家们的通力合作，所以也期待寄托这些新的技术，我们能够跟行业的顶尖专家一起，来探讨这些新的液体活检技术的可行性，能够真正推动这些技术有朝一日，在临床落地实施。